诸葛亮临死之前曾秘密上表给蜀汉后主刘禅，表示蒋琬可以接替自己。诸葛亮死后，刘禅不再设置丞相一职，一方面让蒋琬为大将军辅政，一方面让邓芝督领江州，继续维持吴汉联盟。而南蛮方面，刘禅先后任命李恢、张翼、马忠为庲降都督，恩威并施，抚平南蛮叛乱。

建兴十二年（至延熙九年为蒋琬辅政时期。期间，刘禅见魏明帝曹睿大兴土木，广征民役，认为这是败亡之象，于是加蒋琬为大司马，并让其开府治事。蒋琬总统诸军驻扎汉中，伺机北伐。

蒋琬执政共计十二年，他不但遵循诸葛亮的治国方针将国家治理的井井有条，另一方面派遣姜维率领偏师西进，寻找北伐战机，经过多次尝试之后，蒋琬认为从秦岭出兵，道路艰险，往来不便，于是大造舟船，准备从水路袭击魏国上庸、魏兴等地，但此举遭到了朝中大臣的反对，蒋琬辍计后病倒，不久病亡，临死前上书刘禅用姜维为凉州刺史。

蒋琬死后，刘禅就迁费祎为大将军辅政，而后不久庲降都督马忠病逝，刘禅先后任命阎宇、霍弋出镇南中。

延熙九年至延熙十六年为费祎辅政时期，共计七年时间。费祎执政后，认为自己跟诸葛亮差的太远，所以一心只保境安民，不再对魏国用兵，并裁减姜维的兵力，害怕会有大的损失。但费祎多次施行的大赦政策，遭到了大司农孟光指责。刘禅命费祎开府一年后，费祎遭到刺客的刺杀。

延熙十六年费祎死后，刘禅命卫将军姜维总督内外军事，以宗预维持吴汉关系，以阎宇、罗宪镇巴东。董允死后，刘禅以陈祗接替董允，而陈祗虽然支持北伐，但不排斥黄皓，由于刘禅对黄皓的宠信，黄皓开始干预朝政。

对外方面，延熙元年至景耀五年，姜维对魏进行了十一次北伐，其结果大胜两次，小胜三次，相距不克四次，大败一次，小败一次。总体上胜多败少。姜维虽然擅长军事，但自费祎死后，蜀汉内政无人治理，姜维连年征战，蜀汉国力大不如前，陈祗死后，黄皓更是对姜维产生了威胁，蜀汉逐渐走向衰落。

蜀汉后期，姜维的北伐使得蜀汉国力耗损巨大，宦官黄皓、诸葛亮的儿子诸葛瞻、老臣张翼都开始反对姜维北伐，姜维感到压力巨大，不敢回成都，就在沓中屯田，储备军资，继续打算北伐。而另一方面，诸葛瞻等人也想除去黄皓，但因刘禅十分宠信黄皓而无能为力。

魏灭蜀之战

景耀六年，姜维得到钟会治兵关中的消息，上表刘禅调遣张翼、廖化驻守险要，但黄皓听信鬼神之说，告诉刘禅敌人不会来，蜀汉大臣也不知道此事，直到魏军五路伐蜀，攻入汉中，刘禅才派张翼、廖化等人前去救援，但为时已晚。姜维将钟会大军阻挡在剑阁，却没想到邓艾从景谷道偷渡，进兵至绵竹，杀败诸葛瞻，刘禅一方面调阎宇支援成都，一方面召集大臣商议。谯周力排众议，劝刘禅投降。

而姜维接到刘禅的敕令后，试图借钟会之手复国，但是计划泄漏，姜维、邓艾、钟会全部被杀，自此，蜀汉彻底灭亡。