秦王政即位之初，由于年少，国政长期由相邦吕不韦把持。吕不韦权倾朝野，经常与太后有不齿之事，见秦始皇日渐年长，怕东窗事发想离开太后，又怕太后怨恨，所以献假宦官嫪毐给太后。

嫪毐与太后在秦故都雍城（今陕西凤翔生下了两个私生子，在太后的帮助下，嫪毐被封为长信侯。因为担心事情迟早会暴露，嫪毐也不愿坐以待毙，便自收党羽，在雍城长年经营，建立了庞大的势力，企图伺机叛乱。

公元前238年，嬴政按礼制欲前往太后所在的雍城行郊礼，出发前，命王翦领兵镇守咸阳，另派三万精锐保护自己出行。秦王离开后，吕不韦在国都咸阳负责国政，王翦不动声色，调遣兵力，严阵以待，以防吕不韦伺机生变。

之后，嫪毐终因淫乱宫闱的罪行败露，便发动兵变，试图进攻秦王嬴政所在的蕲年宫，史称“蕲年宫之变”。秦王及时察觉了这一阴谋，抢先发兵平定叛乱，追斩嫪毐，清洗了嫪毐集团。因此事涉及吕不韦，秦王便借机免去了其相邦之职，不久后，吕不韦畏罪自杀。

铲除吕不韦和嫪毐后，秦王嬴政正式亲政，开始着手一统天下，这场统一战争以前236年秦军伐赵拉开序幕，前后持续了十五年，而王翦无疑是统一战争中最耀眼的人物之一。

期间，除了最先灭亡的韩国王翦没有参与外，其他五国，要么是王翦带兵所灭，要么是其子王贲攻克而亡。

公元前236年，王翦奉命领兵攻打赵国的阏与，王翦到职领军只十八天，就下令军中不满百石的校尉卸甲回家，只从原军队的十名将官中选出两人留在军中，结果留下来的都是军中精锐。王翦就带着这支士气很高的部队攻下了阏与，之后一并攻取了赵国的九座城邑。

公元前229年，王翦奉命伐赵，率军从郡上发兵，下井陉。准备一举攻灭赵国。结果遇上了赵国名将李牧，两军相持了一年多的时间，一时无法取胜。王翦便上报秦王，采用了反间计，成功除掉了李牧。

李牧被杀后，王翦率秦军势如破竹，大败赵军，杀了赵军主将赵葱，攻下赵国的都城邯郸，俘虏赵王迁，将赵国原来的土地并入为秦地。自此，对秦国统一造成了巨大阻碍，长期顽强抗争的赵国落下了帷幕。

两年后，发生了历史上著名的“荆轲刺秦王”事件，秦王政盛怒之下，派王翦领军攻打燕国。燕军自然无法和秦军抗衡，在易水河边兵败。王翦乘势攻取了燕都蓟城，燕王喜逃到了辽东，燕国也名存实亡了。

秦始皇发动统一战争后，秦军势如破竹，数年间多国相继灭亡，最后只剩下了楚国和齐国，其中楚国更为强大。

公元前224年，秦王政召集群臣，商议灭楚大计，王翦认为“非六十万人不可”，李信则认为“不过二十万人”便可打败楚国，秦王政大喜，认为王翦老不堪用，便派李信和蒙武率兵二十万，南下伐楚。王翦则借机称病辞朝，回归故里。

秦军伐楚，楚国名将项燕率军迎战，起初，楚军故意示弱，隐藏精锐主力，且战且退，待秦军撤军之时，尾随三天三夜，乘其不备，从后突袭李信，大破秦军两营兵力，斩杀秦军七个都尉，此役是为秦灭六国期间少有的败仗之一。